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透皮基因治疗:皮肤遗传病有希望的终结者

作者:og真人  2014-09-15 14:05 阅读量:11168
[摘要] 皮肤是人体最大、最外在而最易受干预和侵入的器官,其生理功能不但受自身遗传因素调控,还受个体所暴露的外界环境影响。随着人类物质生活水平的提高及公共卫生防治措施的完善,传染性皮肤病逐渐得以控制和减少,而皮肤遗传病所占比例却不断增加。

 皮肤是人体最大、最外在而最易受干预和侵入的器官,其生理功能不但受自身遗传因素调控,还受个体所暴露的外界环境影响。随着人类物质生活水平的提高及公共卫生防治措施的完善,传染性皮肤病逐渐得以控制和减少,而皮肤遗传病所占比例却不断增加。
      皮肤遗传病是指基因突变引起或导致的皮肤病,不同程度地累及皮肤,共发现约330余种,其中250种主要表现为皮肤的异常,80种伴有皮肤异常的其他系统疾病,包括牛皮癣、红斑狼疮及鱼鳞病等,轻者主要影响美容,而重症患者还会累及多个器官,甚至危及生命。随着基因组计划的完成及生物技术的飞跃发展,遗传性皮肤病的研究取得了突破性进展,迄今已经发现约300个与遗传性皮肤病有关的基因存在突变。近年来,我国皮肤遗传病学家在此领域内取得了可喜的成绩,我科梁燕华博士在国际上首次发现了多发性家族性毛发上皮瘤的致病基因CYLD1及白癜风的易感基因XBP1,引起了世界遗传学界的高度重视,为该类疾病的产前诊断、预后及发病风险预测奠定了分子遗传基础,但关于这些基因的功能、基因突变如何导致遗传性皮肤病的分子机制以及如何将这些研究结果充分应用于临床治疗等方面的研究尚处在起步阶段。
      皮肤是人体最暴露且具有自我更新能力的器官,皮肤基底层的表皮干细胞通过增生、分化,最后形成角质层,维持机体的屏障功能。治疗遗传性皮肤病的关键在于开发无痛、安全、特异、高效的新技术和新材料,将基因药物输送至表皮基底层,被表皮干细胞摄取且修复基因突变。目前该类疾病多采取对症治疗,从DNA水平上对异常基因进行修饰的基因治疗仍处于研究摸索阶段,主要包括基因修正(对有缺陷的基因进行原位修复)、基因替换(用正常的外源基因来替换缺陷基因)和基因增补(转入与缺陷基因同源的有功能的基因来弥补功能缺陷)。
      基因是遗传的物质基础,通过复制、表达、翻译等遗传步骤,完成生命繁衍、细胞分裂和蛋白质合成等生理过程。针对基因发挥生物功能的调控环节,衍生了多种修复基因缺陷的靶向技术,主要利用病毒载体介导入正常基因或小干扰RNA(siRNA)技术,进行代偿性调节或竞争性抑制。然而,siRNA或质粒载体只能暂时抑制突变基因的转录或翻译,病毒等载体的生物安全存在隐患,siRNA存在非特异的脱靶效应,所以,在体直接修复双链螺旋DNA的突变,是永久、安全、理想的基因治疗措施。
      近年来,梁燕华博士在国际上率先开展了经过皮肤传递TFO(三聚形成寡核苷酸)进行皮肤干细胞基因突变修复的探索性研究,开发了一种可被皮肤吸收的微针阵列,其可无痛、高效地将基因药物输送入皮肤深层,药物缓慢持续释放并进入细胞核,并发现TFO能高效结合于基因组的序列特异部位,携带与突变部位互补的基因药物,最终在DNA水平修复患者原有的基因突变。目前,该类技术已通过了美国FDA的批准,应用于角化性皮肤病的临床II期试验,取得了理想的疗效。
      人类基因组中平均每个基因有2-3个TFO的结合部位,因此TFO将成为透皮基因治疗的理想生物工具,皮肤可吸收微针和纳米材料将成为介导基因药物的无痛、高效的生物材料。因此,针对不同患者、不同疾病进行基因突变检测,设计基因特异的TFO序列及识别突变的寡核苷酸药物,经过皮肤进行给药,开展个体化的基因治疗将会是一种可行的生物治疗手段,将为人类的优生优育及遗传缺陷的个体化修复提供新的生物手段。

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